Entre sus exigencias figuraba la supresión de los corregimientos y la creación de una Real Audiencia en el Cusco para una rápida administración de justicia, ya que solo existía la Real Audiencia de Lima para todo el territorio del Virreinato. A estos reclamos, se unió posteriormente su deseo de separarse del yugo español; es decir, su rebelión, originalmente pretendió algunas reformas importantes, pero más tarde se convirtió en un fuerte movimiento emancipador. Para algunos analistas, fue el iniciador de la lucha por la independencia política del Perú.

La rebelión estalló el 4 de noviembre de 1780 en el pueblo de Tinta (50 leguas al sur del Cusco) y puso en movimiento a todo el sur del Virreinato del Perú, hasta la región de Charcas. Repercutió, además, en el resto de los dominios españoles de Sudamérica.

Fue el acontecimiento bélico más trascendental de todo el siglo XVIII, a nivel del Perú conocida como La Gran Rebelión de los Andes ya que fue la cúspide de una serie de levantamientos que se dan a partir del cambio de Dinastía (Austria a Borbón), el descontento de un sector subyugado (indígenas tributarios) durante siglos y la aplicación de las Reformas Borbónicas. Es considerado un movimiento anti - colonialista, reivindicador y precursor de justicia social e independencia política más importante que haya tenido el Perú. Fue un suceso anterior a la revolución francesa y la revolución separatista estadounidense todavía estaba en pugna, de ahí su valor histórico y trascendencia.

Durante la gran rebelión, las protestas tuvieron un carácter general y de gran alcance, vinieron de parte de los pequeños agricultores y comerciantes indígenas, de arrieros mestizos, artesanos indígenas y mestizos, de criollos productores y comerciantes, y hasta de hacendados y obrajeros peninsulares

Martirio de Tupac Amaru II

El 18 de mayo de 1781, en la Plaza de Armas del Cusco, Túpac Amaru II acusado de traición, lesa majestad y rebelión, se dio el dictamen de las autoridades de la época. Los prisioneros fueron sacados de sus calabozos metidos en costales y arrastrados por caballos hasta llegar a la plaza pública

Túpac Amaru fue obligado a presenciar la tortura y asesinato de su familia, aliados y amigos; entre ellos sus dos hijos mayores, su tío, su cuñado y su esposa, Micaela Flores, tal como lo dictaba la sentencia. La ejecución fue en presencia de su hijo menor Fernando de diez años, que fue enviado a los presidios de África.

Tupac Amaru fue descuartizado a hachazos, luego de un intento fallido de desmembrarlo usando la fuerza de cuatro caballos. Sus miembros mutilados fueron enviados a distintos puntos del sur del virreinato, su cabeza puesta sobre una lanza se muestra en Cuzco y Tinta, sus brazos son enviados a Tungasuca y Carabaya, y sus piernas, a Livitaca y Santa Rosa, para que sirviera de escarmiento a las poblaciones rebeldes. Sin embargo, el espíritu de lucha se mantuvo entre sus partidarios, quienes, encabezados por Diego Cristóbal Túpac Amaru (primo suyo), se mantuvieron en pie de lucha hasta principios de 1782.  

El horrendo asesinato de Túpac Amaru y la represión feroz de la rebelión (cuyo saldo, según el cálculo de los mismos represores, fue de 120.000 hombres andinos muertos), avivó más la rebeldía contra la dominación española. Obligó a la Corona española a concentrar sus fuerzas en el sur peruano, de modo que dicha zona se convirtió en el último bastión del poder español en Sudamérica. Además, en su momento el martirio de Túpac Amaru II no resultó estéril, pues a raíz de esta rebelión se suprimieron los corregimientos y se creó la Real Audiencia del Cusco, tal como lo había exigido el inca rebelde.  

En un esfuerzo por reforzar la administración de sus colonias, la Secretaría de Estado de España introdujo una serie de cambios que fueron englobadas dentro de las llamadas Reformas borbónicas que sometieron al pueblo indígena a más trabajo y penurias además de implementar otras medidas represivas, por ejemplo:

- A nivel Político-económico se dan algunos retrocesos como la eliminación de indígenas de la nobleza inca de sus cargos de autoridad, son fiscalizados, se les prohíbe el uso de armas y se les obliga a tributar. Los cacicazgos afines a la rebelión son reorganizados o disueltos,

- Erradicación de todo símbolo de poder indígena, fueron retirados retratos y pinturas de nobles indígenas de iglesias, monasterios, hospitales, e incluso de casas particulares para ser incinerados y reemplazados por imágenes de los soberanos de los reyes católicos.

- Prohibición del uso de la “Lengua general de los indígenas del Perú”. Los indígenas deben hablar en castellano y no en quechua, aimara o cualquier otra lengua indígena. La enseñanza de la lengua castellana, se introducirá con más vigor en las escuelas bajo las penas más rigurosas.

- Prohibición del uso de prendas indígenas. Decomisan las mantas y vestimenta tradicional de la realeza indígena, para borrar su recuerdo.

- Aumentó la desconfianza entre los diferentes grupos étnicos. Los españoles y criollos se distancian de los indígenas y mestizos, por temor a la insurrección.

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Legado de Túpac Amaru II

A pesar de la ejecución de Tupac Amaru II y sus allegados, los españoles no lograron apagar la revolución que prosiguió bajo las órdenes de su medio hermano Diego Cristóbal Tupac Amaru, y que se extendió hacia el altiplano boliviano, la zona de Jujuy y el noroeste de la Argentina.

Túpac Amaru II antes de ser decapitado ante los fallidos propósitos de darle muerte alzó la voz y aseguró a los presentes "¡Volveré y seré millones!". Su prestigio y renombre fue tal, que los indígenas que se habían sublevado en la planicie de Casanare, en Novedosa Granada, lo proclaman Rey de América.

Las rebeliones criollas que continuaron con su lucha han tomado la práctica de invocar el nombre de Tupac Amaru II a fin de conseguir el acompañamiento de los indígenas y su unidad.